Las mitocondrias, a menudo descritas como el centro neurálgico de las células eucariotas, generan la energía necesaria para el funcionamiento celular. Son orgánulos que aparecen en prácticamente todas las células eucariotas. Están formadas por una doble membrana, crecen en tamaño, se dividen, se fusionan y tienen una morfología cambiante. Las mitocondrias son orgánulos descendientes de alfa proteobacterias ancestrales respiratorias que se asociaron por endosimbiosis con linajes de arqueas para formar a las células eucariotas.
Estructura y Función de las Mitocondrias
Origen y Naturaleza General
El genoma mitocondrial desempeña un papel fundamental en el proceso de producción de energía, y mantener su integridad es absolutamente necesario para la salud de las células y los organismos. Aunque los científicos creen que estas copias desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la salud celular, no se sabe muy bien cómo se regula el número de copias del ADNmt.
Estructura y Componentes
La membrana mitocondrial externa es altamente permeable y contiene muchas copias de una proteína denominada porina, la cual forma canales acuosos a través de la bicapa lipídica. En contraste, la membrana mitocondrial interna es muy impermeable al paso de iones y pequeñas moléculas. Las mitocondrias deben hacer de su membrana interna una barrera suficientemente impermeable como para permitir un gradiente de protones estable.
La membrana mitocondrial interna posee numerosos pliegues hacia el interior mitocondrial denominados crestas mitocondriales. Hay tres tipos morfológicos de crestas: discoidales, tubulares y aplanadas. Las crestas forman un compartimento distinto del resto de la membrana interna puesto que su contenido en proteínas es muy diferente. El número y forma de las crestas mitocondriales se cree que es un reflejo de la actividad celular. En las crestas se encuentran los complejos respiratorios funcionales y la ATP sintasa, además de las proteínas para el ensamblaje de los grupos sulfuro-hierro. Las crestas son una manera de incrementar enormemente la superficie para el acomodo de las proteínas de la cadena respiratoria y de las ATPasas. En una célula hepática la membrana mitocondrial interna puede suponer 1/3 del total de las membranas celulares.
En la matriz mitocondrial se encuentra el ADN mitocondrial, los ribosomas y los enzimas para llevar a cabo procesos metabólicos. El ADN mitocondrial se encuentra en lugares denominados nucleoides y cada nucleoide puede tener más de una molécula de ADN. Los nucleoides están asociados a la membrana mitocondrial interna, mediada por el complejo proteico denominado MitOS. También en el nucleoide hay proteínas para la replicación y reparación del ADN mitocondrial. Este suele tener unos 16500 pares de bases con unos 37 genes que en humanos codifican para 13 proteínas. Dentro de una célula puede haber cientos de copias del ADN mitocondrial.
Funciones Clave
La función primaria de las mitocondrias es la producción de ATP, que es el combustible de la mayoría de los procesos celulares. En las mitocondrias se produce la mayor parte del ATP de las células eucariotas no fotosintéticas. Metabolizan el acetil coenzima A mediante el ciclo enzimático del ácido cítrico, dando como productos al CO2 y al NADH. Es el NADH el que cede electrones a una cadena de transportadores de electrones que se encuentra en las membranas de las crestas mitocondriales.
Este transporte de electrones se acopla al transporte de protones desde la matriz hasta el espacio interior de la cresta. Este gradiente de protones es el que permite la síntesis de ATP gracias a la ATP sintasa. Por unir fosfato al ADP y por usar el oxígeno como aceptor final de electrones, a este proceso se le llama fosforilación oxidativa. Las proteínas que realizan el transporte de electrones y la ATP sintasa se encuentran en las crestas mitocondriales, pudiendo llegar hasta el 80% del peso de la membrana mitocondrial. La cadena transportadora de electrones se conoce como cadena respiratoria y contiene unas 40 proteínas, de las cuales 15 participan directamente en el transporte de electrones. Todas estas proteínas se agrupan en tres complejos proteicos: complejo de la NADH deshidrogenasa, complejo citocromo b-c1 y complejo de la citocromo oxidasa.
El resultado de este proceso es la creación de un gradiente de protones 10 veces menor en la matriz que en el espacio intermembranoso. Además, se crea un espacio cargado más negativamente en la matriz como consecuencia de la salida neta de cargas positivas respecto al espacio intermembranoso, que se vuelve más positivo. La síntesis de ATP no es el único proceso en el cual se usa el gradiente de protones; otras moléculas cargadas como el piruvato, el ADP y el fósforo inorgánico son bombeados a la matriz desde el citosol, mientras que otras como el ATP, que se sintetiza en la matriz, deben ser transportados al citosol. El fósforo inorgánico y el piruvato son transportados acoplándose al flujo hacia el interior de los protones en cotransporte simporte.
Las mitocondrias también llevan a cabo parte del metabolismo de los ácidos grasos mediante un proceso denominado β-oxidación y actúan como almacén de calcio, participan en la formación de grupos hemo, síntesis de aminoácidos y biogénesis de grupos hierro-sulfuro. Además, se han relacionado a las mitocondrias con la apoptosis, el cáncer, el envejecimiento, y con enfermedades como el Parkinson o la diabetes, así como con la respuesta inmune innata.
Dinámica Mitocondrial
La morfología de las mitocondrias es muy cambiante y puede variar desde largas estructuras ramificadas a pequeños elipsoides. Se podría decir que existen mitocondrias individuales y redes mitocondriales dinámicas. Las mitocondrias, o porciones de la red mitocondrial, son desplazadas desde unas partes de la célula a otras y suelen localizarse donde existe más demanda de energía o de calcio. Los movimientos son saltatorios o discontinuos. Los desplazamientos de larga distancia están mediados por microtúbulos, mientras que los de corta distancia están mediados por los filamentos de actina. En los axones de las neuronas, las velocidades de las mitocondrias a lo largo de los microtúbulos son de 0,1 a 1,4 µm/s.
Las mitocondrias se comunican entre sí por varios mecanismos como liberación de moléculas, contactos membrana-membrana o por fusión/fisión total. También parece haber nanotúbulos que conectan temporalmente mitocondrias cercanas. Se pueden dividir y fusionar entre sí con facilidad, y esto ocurre constantemente en las células, con la consiguiente mezcla de los ADN mitocondriales. Si se fusionan dos células que tienen mitocondrias diferentes, la red de mitocondrias es homogénea en 8 horas. Estos procesos de fusión y fisión son complejos puesto que han de hacerlos las dos membranas mitocondriales de forma correcta. Las posibles funciones de la fusión y fisión de las mitocondrias son compartir los productos sintetizados por distintas partes de la red, paliar defectos locales, o compartir el ADN mitocondrial. Hay muchas evidencias de que la fusión de las mitocondrias aumenta cuando la célula está en nivel de estrés medio y tiene un carácter protector.
La división de las mitocondrias está mediada por proteínas parecidas a las dinaminas (denominadas DRP). El punto por donde las mitocondrias se dividen depende de la interacción con el retículo endoplasmático en las células de mamífero y de una constricción inicial de la mitocondria mediada por los filamentos de actina. Estos contactos sirven también para la transferencia de lípidos desde el retículo a la mitocondria, lo que es necesario para sintetizar algunos lípidos necesarios para la mitocondria como la fosfatidiletanolamina y la cardiolipina.
Las mitocondrias tienen muy pocos genes comparado con la variedad de proteínas que poseen. Una mitocondria de levadura contiene aproximadamente unas 1000 proteínas diferentes, mientras que en humanos pueden ser unas 1500. Solo una pequeña parte se sintetiza en la propia mitocondria. El resto han de ser sintetizadas en el citosol e importadas por las mitocondrias. Además, durante el proceso de importación han de dirigirse a su compartimento diana: membrana externa o interna, o matriz mitocondrial. Para ello, las proteínas tienen secuencias que actúan como señales a modo de dirección postal, que indican a las moléculas importadoras a dónde deben dirigirlas.
El conjunto de las mitocondrias de una célula está en constante renovación mediante la eliminación y la síntesis de otras nuevas. La síntesis de mitocondrias solo se puede producir a partir de otra existente y son eliminadas como orgánulos por un proceso llamado macroautofagia, que es un proceso general de eliminación de grandes cantidades de contenido citoplasmático.
La Levadura Saccharomyces cerevisiae como Modelo de Estudio en Microscopía
Características de Saccharomyces cerevisiae bajo Microscopio
La levadura Saccharomyces cerevisiae es un integrante del reino de los Hongos, por lo que se trata de un ser vivo eucariota que presenta estructura nuclear que envuelve al material genético y nutrición heterótrofa, viviendo a expensas de la materia orgánica fabricada por otros seres vivos. Son organismos inmóviles, ya que carecen de diferenciaciones de membrana que permitan movimiento (cilios o flagelos); si bien en las preparaciones puede observarse migración de las células consecuencia de corrientes de agua entre portaobjetos y cubreobjetos. Las imágenes al microscopio de campo claro de células de la levadura Saccharomyces cerevisiae pueden ser observadas con objetivos de 40x y 100x con inmersión en aceite, lo que permite visualizar sus características eucariotas.
Seguimiento del ADN Mitocondrial (ADNmt) en Levadura
El equipo del proyecto IlluMitoDNA creó un novedoso sistema en la levadura Saccharomyces cerevisiae que, por primera vez, permite un seguimiento de mínimo acceso del ADNmt en células vivas mediante microscopía de fluorescencia de alta velocidad y de células vivas. Gracias a este método, los investigadores pudieron identificar varios genes nuevos necesarios para que las células mantengan un número normal de copias del ADNmt. El equipo del proyecto, que contó con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación, también descubrió que las células de levadura pueden distinguir entre el ADNmt intacto y el mutado. Según Christof Osman, catedrático de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich, estos estudios han aportado información nueva sobre cómo se regula el número de copias del ADNmt en las células. Aunque el proyecto IlluMitoDNA haya concluido, el equipo de investigación sigue trabajando, investigando cómo los genes identificados durante el proyecto determinan la regulación del número de copias del ADNmt en cuanto al mecanismo.
Investigación y Avances: Desacoplando la Síntesis de Nucleótidos
El Rol de las Mitocondrias en la Síntesis de Nucleótidos
La síntesis de nucleótidos, los componentes básicos del ADN y el ARN, es esencial para la división y el crecimiento celular. En la mayoría de las células animales, este proceso depende estrechamente del correcto funcionamiento de las mitocondrias, las estructuras celulares responsables de la respiración y la producción de energía. Cuando la respiración mitocondrial falla -una situación frecuente en enfermedades mitocondriales y en determinados tipos de cáncer- las células pierden la capacidad de proliferar con normalidad.
El Descubrimiento de ScURA en Levadura
Un estudio publicado en Nature Metabolism demuestra que esta dependencia no es irreversible. Un equipo internacional liderado por José Antonio Enríquez, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), ha conseguido desacoplar experimentalmente la síntesis de nucleótidos del funcionamiento mitocondrial mediante una herramienta, ScURA, ya disponible para la comunidad científica y que permitirá explorar nuevas hipótesis sobre el metabolismo celular.
Partiendo de la observación de que organismos como la levadura Saccharomyces cerevisiae pueden vivir sin oxígeno y han desarrollado rutas metabólicas alternativas para fabricar los "ladrillos" necesarios para sintetizar ARN y ADN, el equipo identificó en la levadura una enzima capaz de sostener la síntesis de nucleótidos sin depender de la respiración mitocondrial. Dicha enzima utiliza fumarato, un metabolito derivado de los nutrientes, en lugar de oxígeno. El gen de esta enzima, llamado ScURA, fue extraído del genoma de la levadura e insertado en células humanas.
Ácidos nucleicos ADN y ARN
Los resultados fueron concluyentes: las células humanas que expresaban ScURA fueron capaces de seguir produciendo ADN y ARN incluso cuando la cadena respiratoria mitocondrial estaba bloqueada. A diferencia de la enzima humana equivalente, que está acoplada a la mitocondria, la versión de levadura actúa en el citosol y emplea una ruta metabólica alternativa. Los investigadores del CNIC observaron que las células enfermas con ScURA insertada eran capaces de crecer en condiciones normales, como si fueran células sanas, demostrando que habían "aprendido" a construir ADN de una manera nueva gracias a la levadura.
Este descubrimiento es un primer pequeño paso para lograr un objetivo ambicioso: mejorar la vida de las personas que sufren enfermedades relacionadas con las mitocondrias. El equipo descubrió que ScURA hacía que las células utilizaran sus nutrientes de manera más eficiente sin modificar otras funciones celulares importantes. Las células modificadas con ScURA pueden crecer sin necesidad de suplementar el medio de cultivo con uridina, una estrategia habitualmente utilizada en el laboratorio para compensar defectos mitocondriales.
Implicaciones Terapéuticas para Enfermedades Mitocondriales y Cáncer
Aunque el trabajo se realizó en células de levadura, los hallazgos constituyen una base para comprender la regulación del número de copias del ADNmt y el control de calidad en los humanos, lo que en algún momento podría conducir a una mejor comprensión de las enfermedades que surgen cuando estos procesos no funcionan correctamente. Además, esta aproximación rescata la proliferación celular en distintos modelos experimentales de enfermedades mitocondriales, incluidas aquellas causadas por mutaciones graves en complejos esenciales de la cadena respiratoria.
Las enfermedades mitocondriales son dolencias graves, a menudo sin tratamiento, en las que las células no pueden mantener funciones básicas debido a fallos en la respiración. En condiciones normales, dichas células requieren suplementos adicionales para poder crecer en el laboratorio. Sin embargo, al introducir ScURA, los investigadores observaron que podían proliferar en condiciones estándar, de manera similar a células sanas. Asimismo, el estudio muestra que esta enzima alternativa mejora la eficiencia en el uso de nutrientes sin alterar otras funciones celulares esenciales, lo que la convierte en una herramienta experimental especialmente valiosa.
Los autores destacan el potencial del trabajo para comprender mejor el papel de la mitocondria en enfermedades raras y en cáncer. Identificar qué procesos metabólicos son realmente limitantes cuando falla la respiración mitocondrial es clave para diseñar estrategias terapéuticas más precisas. En futuros proyectos, el equipo planea extender estos resultados a más modelos de enfermedad y optimizar esta aproximación con vistas a investigaciones preclínicas.
Referencias Adicionales
- Friedman JR, Nunnari J. 2014. Mitochondrial form and functions. Nature.
- Kiefel BR, Gilson PR, Beech PL. 2006. Cell biology of mitochondrial dynamics. International review of cytology.
- MacAskill AF, Kittler JT. 2010. Control of mitochondrial transport and localization in neurons. Trends in cell biology.
- Pickles S, Vigi P, Youle RJ. 2018. Mitophagy and quality control mechanisms in mitochondrial maintenance. Current biology.
- Curtabbi, A., Jaroszewicz, S. N., Sanz-Cortés, R., Acín-Pérez, R., Prymidis, D., Cherevatenko, M., Martínez-de-Mena, R., Esteban-Amo, M. J., de la Fuente, M. A., Frezza, C., & Enríquez, J. A. (2026). Ectopic expression of cytosolic DHODH uncouples de novo pyrimidine biosynthesis from mitochondrial electron transport. Nature Metabolism.
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