Doloten: Ingredientes Activos, Farmacología y Uso Clínico

Doloten es un medicamento que combina dos analgésicos: tramadol y paracetamol. Esta combinación está diseñada para el tratamiento sintomático del dolor moderado a intenso. La administración conjunta de tramadol y paracetamol demuestra un efecto sinérgico, lo que proporciona un beneficio sustancial a los pacientes al superar el uso de cada componente por separado.

Composición de Doloten

Cada comprimido recubierto de Doloten contiene:

• Paracetamol: 325 mg
• Tramadol Clorhidrato: 37.5 mg

Existen también comprimidos bucodispersables (Doloten ODT) que contienen la misma dosificación de principios activos y están formulados para desintegrarse rápidamente en la cavidad bucal antes de ser tragados. Sus excipientes incluyen manitol granular, manitol polvo, crospovidona, aspartamo, dióxido de silicio coloidal, esencia de menta root beer, estearato de magnesio, povidona K-30 y etilcelulosa c.s.

Mecanismo de Acción

El tramadol es un analgésico sintético de acción central. Funciona como un agonista puro no selectivo de los receptores opioides µ, delta y kappa, con mayor afinidad por los µ. Al menos dos mecanismos complementarios parecen ser aplicables: la unión del compuesto original y su metabolito M1 a los receptores µ opioides, y una inhibición débil de la recaptación de norepinefrina y serotonina.

Aunque el sitio y mecanismo exactos de su acción analgésica no están claramente definidos, el paracetamol parece producir analgesia por una elevación del umbral del dolor. El mecanismo potencial puede involucrar una inhibición de la vía del óxido nítrico mediado por una variedad de receptores de neurotransmisores incluyendo N-metil-D-aspartato y sustancia P. El tramadol alcanza su actividad pico en 2 a 3 horas con un prolongado efecto analgésico, mientras que el paracetamol tiene un inicio de acción rápido y una duración corta.

Farmacocinética

El tramadol se administra en forma racémica, y tanto las formas [-] y [+] de tramadol como su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque se absorbe rápidamente después de su administración, la absorción es más lenta (y una vida media más larga) que la del paracetamol.

Absorción

• El tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad promedio de una dosis oral única de 100 mg es de aproximadamente 70-75%, aumentando a aproximadamente 90% después de la administración repetida. La concentración plasmática máxima promedio de tramadol racémico y M1 se produce a las 2 y 3 horas, respectivamente, después de la administración en adultos sanos.
• La absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol. La administración oral de la asociación con los alimentos tan solo modifica ligeramente la tasa y la velocidad de su absorción, por lo que puede administrarse con independencia de las comidas.

Después de la administración oral única de un comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg / 325 mg), se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas de 64,3 / 55,5 ng/ml para (+) tramadol / (-) tramadol y 4,2 µg/ml para paracetamol al cabo de 1,8 h y 0,9 h, respectivamente. Las vidas medias de eliminación t½ son de 5,1/4,7 h para (+) tramadol / (-) tramadol y 2,5 h para paracetamol.

Distribución

• Después de la administración de una dosis I.V. de 100 mg de tramadol, el volumen de distribución del fármaco fue de 2,6 y 2,9 L/kg en hombres y mujeres, respectivamente. La unión de tramadol a proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y esta unión parece ser independiente de la concentración, hasta 10 mcg/ml. La saturación de la unión a proteínas plasmáticas se produce solo a concentraciones fuera del rango clínicamente relevante.
• El paracetamol se distribuye ampliamente en todos los tejidos corporales a excepción de las grasas. Su volumen de distribución aparente es de 0,95 L/kg. Alrededor de un 20% se une a proteínas plasmáticas y no se produce unión a hematíes.

Metabolismo

• El tramadol se metaboliza extensamente después de la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacto en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos. La principal vía metabólica parece ser la N- y O-desmetilación y glucuronidación o la sulfatación en el hígado.
• El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado por una cinética de primer orden a través de 3 vías separadas: conjugación con glucurónido, conjugación con sulfato y oxidación por la vía enzimática del citocromo oxidasa de función mixta, P450 dependiente para formar un metabolito intermediario reactivo, el cual se conjuga con glutatión y se metaboliza posteriormente para formar cisteína y conjugados de ácido mercaptúrico.

Eliminación

• El tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. Las vidas medias de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son aproximadamente de 6 y 7 horas, respectivamente.
• El paracetamol se elimina del organismo principalmente por formación de glucurónido y sulfato-conjugados de una forma dosis-dependiente. Menos del 9% de paracetamol se excreta sin cambios en la orina. La vida media de paracetamol es de alrededor de 2 a 3 horas en adultos.

Posología y Modo de Administración

Adultos y niños mayores de 16 años: La dosis inicial recomendada es de 1 ó 2 comprimidos. Si se requieren dosis adicionales, el intervalo entre dosis no debe ser menor a 6 horas. El máximo es de 8 comprimidos al día (equivalente a 300 mg de tramadol y 2600 mg de paracetamol).

Modo de administración para Doloten ODT (comprimidos bucodispersables): Se administra por vía oral. Se debe sacar cuidadosamente el comprimido del blíster y colocarlo sobre la lengua para su desintegración antes de tragar.

Consideraciones para Grupos Específicos

• Población pediátrica: No se ha establecido el uso efectivo y seguro de Doloten ODT en niños menores de 16 años, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.
• Pacientes de edad avanzada: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de hasta 75 años de edad sin insuficiencia renal o hepática clínicamente manifiesta. Sin embargo, la eliminación del tramadol se puede prolongar en pacientes mayores de 75 años de edad, por lo que, si es necesario, el intervalo de dosificación se ampliará.
• Insuficiencia renal: En pacientes con clearance de creatinina inferior a 30 ml/min, se recomienda no exceder los 2 comprimidos cada 12 horas. Doloten ODT no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <10 ml/min), y la eliminación del tramadol puede ser más tardada.
• Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, la eliminación del tramadol está retardada. La prolongación de los intervalos de dosificación debe considerarse cuidadosamente. Debido a la presencia de paracetamol, Doloten ODT no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Contraindicaciones

Doloten está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad a tramadol, opioides, paracetamol o a cualquier componente de la formulación.
• Intoxicación alcohólica aguda, o con fármacos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o psicótropos.
• Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o si se han recibido en el transcurso de las dos últimas semanas.
• Insuficiencia hepática grave.
• Epilepsia no controlada con tratamiento.

Advertencias y Precauciones

Reacciones Cutáneas Graves y Hepatotoxicidad

El paracetamol puede causar efectos dermatológicos graves potencialmente fatales, aunque poco frecuentes, como Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis Epidérmica Tóxica y Exantema Pustuloso Agudo Generalizado. Es crucial indicar a los pacientes cómo reconocer y reaccionar a tiempo, discontinuando el paracetamol a la primera aparición de erupción cutánea u otro signo de hipersensibilidad.

En sobredosis, el paracetamol puede causar efectos hepatotóxicos graves, potencialmente fatales. El uso prolongado y en altas dosis puede provocar severo daño hepático. No se debe prescribir más de 4 g diarios de paracetamol. Los pacientes deben mantener este medicamento lejos del alcance de los niños y buscar ayuda médica si se ingiere una cantidad significativamente superior a la prescrita.

Crisis Convulsivas

Se han informado crisis convulsivas en pacientes en tratamiento con tramadol dentro del rango de dosis recomendado, riesgo que se ve aumentado con dosis más elevadas. El uso concomitante de tramadol puede aumentar el riesgo de crisis convulsivas en pacientes en terapia con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, otros opioides, inhibidores de MAO, neurolépticos u otras drogas que reducen el umbral convulsivo. El riesgo también se incrementa en pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis, o riesgo reconocido de crisis convulsivas (ej., trauma encefálico, alteraciones metabólicas, deprivación de alcohol y drogas, infecciones del sistema nervioso central). La administración de naloxona en sobredosis por tramadol puede incrementar el riesgo de crisis convulsivas.

Reacciones Anafilactoideas y Dependencia

Se han informado reacciones anafilactoideas severas con tramadol, incluyendo prurito, urticaria, broncoespasmo y angioedema. Los pacientes con antecedentes de reacciones anafilactoideas a codeína y otros opioides pueden tener un riesgo aumentado.

El producto no debería utilizarse en pacientes opioide-dependientes, ya que el tramadol puede reiniciar la dependencia física en pacientes previamente dependientes de otros opioides. Pueden ocurrir síntomas de deprivación si la terapia se discontinúa abruptamente (ansiedad, sudoración, insomnio, rigidez, dolor, náusea, temblores, diarrea, síntomas respiratorios, piloerección y, raramente, alucinaciones). La disminución progresiva del medicamento puede aliviar estos síntomas.

Otros Pacientes de Riesgo

Se debe utilizar con estricta precaución en pacientes con lesiones encefálicas, en shock, con nivel reducido de conciencia de origen incierto, alteraciones del centro respiratorio o función respiratoria, así como incremento en la presión intracraneal. La administración de este medicamento puede complicar la evaluación clínica de pacientes con condiciones patológicas abdominales agudas.

Se debe utilizar con precaución y en dosis reducidas cuando se administra a pacientes que utilizan depresores del SNC, tales como alcohol, opioides, agentes anestésicos, fenotiazinas, tranquilizantes o hipnóticos sedantes.

Embarazo y Lactancia

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La asociación debería ser usada solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se recomienda su uso en medicación preoperatoria obstétrica o para la analgesia posparto en madres en período de lactancia, debido a que la seguridad en recién nacidos y lactantes no ha sido estudiada. El tramadol se excreta en la leche materna, por lo que no debe utilizarse durante la lactancia o, como alternativa, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.

Conducción y Operación de Maquinaria

Aun cuando se use de acuerdo a las instrucciones, Doloten puede afectar las capacidades necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos motorizados u operar maquinaria. Esto aplica particularmente al inicio del tratamiento y al uso conjunto con otros medicamentos depresores del SNC y el alcohol, ya que el tramadol puede causar somnolencia o mareo.

Efectos Colaterales

Los efectos secundarios informados más frecuentemente son vértigo, náuseas y somnolencia. Con menor frecuencia, se han descrito: astenia, fatiga, cefalea, temblores, dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal, vómitos, anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio, nerviosismo, prurito, rash y aumento de sudoración.

Interacciones Medicamentosas

• Inhibidores de la MAO: Pueden ocurrir interacciones con algunas drogas de acción central debido a la interferencia con los mecanismos de desintoxicación.
• Carbamazepina: La administración concomitante puede causar una disminución considerable de las concentraciones de tramadol y M1, con una consecuente disminución del efecto analgésico.
• Quinidina: Es un inhibidor selectivo de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450, por la cual el tramadol se metaboliza a M1. La administración concomitante resulta en concentraciones elevadas de tramadol y reducidas de M1. Las consecuencias clínicas de estos hallazgos son desconocidas.
• Digoxina: Estudios post-marketing muestran muy raros casos de toxicidad por digoxina.
• Compuestos del tipo warfarina: El paracetamol puede producir una ligera hipoprotrombinemia. Se recomienda una evaluación periódica del tiempo de protrombina cuando estos agentes se administran concomitantemente.
• Anticonvulsivantes a largo plazo: Los pacientes que reciben anticonvulsivantes por largos períodos y se sobredosifican con paracetamol pueden correr un mayor riesgo de hepatotoxicidad.
• Diflunisal: La administración concomitante de diflunisal y paracetamol da como resultado un incremento de 50% en los niveles plasmáticos de paracetamol. Se debe usar con precaución y monitorizar a los pacientes.
• Inhibidores de CYP2D6 (ej., fluoxetina, paroxetina, amitriptilina): Pueden inhibir el metabolismo de tramadol.

Sobredosificación

La presentación clínica de una sobredosis puede incluir los signos y síntomas de toxicidad por tramadol, paracetamol o ambos. Los síntomas iniciales de una sobredosis por tramadol pueden incluir depresión respiratoria y/o crisis convulsivas. Los síntomas iniciales de sobredosis con paracetamol (dentro de las primeras 24 horas) son: anorexia, náusea, vómitos, malestar general, palidez y diaforesis.

Las consecuencias potenciales serias de una sobredosis por tramadol son depresión respiratoria y crisis convulsivas. En el tratamiento por sobredosis, se debe asegurar en primer lugar una ventilación adecuada.

Para la sobredosis de paracetamol, el antídoto es la N-acetilcisteína. En adultos, la dosis de ataque es de 150 mg/kg IV lenta, o diluidos en 200 ml de dextrosa 5% durante 15 min; el mantenimiento consiste en 50 mg/kg en 500 ml dextrosa 5% (infusión lenta de 4 h), seguido de 100 mg/kg en 1.000 ml dextrosa 5% (infusión lenta de 16 h). En niños, el volumen de dextrosa 5% se ajusta según edad y peso para evitar congestión vascular pulmonar. Se interrumpe cuando los niveles hemáticos de paracetamol sean < 200 mcg/ml. La efectividad máxima oral se logra si se administra N-acetilcisteína antes de 10 h (inicial, 140 mg/kg + 17 dosis de 70 mg/kg, una cada 4 h).

tags: #doloten #ingrediente #activo